Usando modelli cellulari di malattie genetiche rare, i ricercatori hanno chiarito su Nature un aspetto ancora poco noto della replicazione del coronavirus, individuando anche
un potenziale bersaglio farmacologico
NAPOLI – All’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Pozzuoli il gruppo di ricerca guidato da Antonella De Matteis ha fatto luce su come SARS-CoV2 si replica all’interno delle nostre cellule, suggerendo anche un nuovo potenziale bersaglio farmacologico per nuovi farmaci anti-COVID-19. Lo studio ha meritato le pagine di Nature* ed è frutto della lunga e solida esperienza del Tigem sul traffico di membrane, l’insieme dei meccanismi di trasporto da e verso le cellule, che risulta compromesso in diverse malattie genetiche rare. Il lavoro, oltre che dalla Fondazione Telethon, è stato supportato dalla Regione Campania e dal Ministero dell’Università e della Ricerca.
«Fin dall’esordio della pandemia da coronavirus ci siamo chiesti come mettere le nostre competenze al servizio di questa emergenza sanitaria globale, per chiarire meglio il comportamento del nuovo virus, in particolare come sfrutta a proprio vantaggio la cellula ospite – spiega la Prof.ssa Antonella De Matteis, che dirige il programma di Biologia cellulare dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Pozzuoli e Professore ordinario di Biologia cellulare all’Università Federico II di Napoli – L’interesse del nostro laboratorio è focalizzato sullo studio di due importanti distretti intracellulari che sono il reticolo endoplasmatico e il complesso del Golgi. Negli anni abbiamo cercato di capire come mutazioni di geni che causano malattie come la sindrome di Lowe, la malattia di Fabry o una forma di sclerosi laterale amiotrofica (SLA8), interferiscono con l’organizzazione di questi distretti e come la disfunzione di questi distretti porta alle manifestazioni della malattia».
Insieme al suo team, la Prof.ssa De Matteis ha messo a punto dei sistemi cellulari che riproducono i difetti responsabili di queste malattie genetiche e li ha ottimizzati anche allo scopo di cercare correttori delle disfunzioni cellulari indotti da mutazione dei geni malattia. Grazie al lavoro di ricerca di base condotto nel corso degli anni su questi modelli di malattia, il team della Prof.ssa De Matteis si è trovato pronto ad affrontare uno dei tanti punti oscuri che riguardano la strategia messa in atto da SARS-CoV-2, così come da altri coronavirus, per sfruttare al meglio le risorse della cellula ospite.
«Subito dopo essere entrato nelle nostre cellule, SARS-CoV-2 si spoglia del suo rivestimento, costituito dalla ormai famosa proteina spike bersaglio dei vaccini e da altre due proteine chiamate M ed E – spiega la Prof.ssa De Matteis – Prima di iniziare a riprodursi, il virus si costruisce una sorta di “tana” sfruttando le membrane della cellula ospite, in particolare quelle del reticolo endoplasmatico, struttura importante per varie attività cellulari, tra cui la sintesi delle proteine. In questa nicchia il virus può replicare indisturbato il proprio patrimonio genetico a base di RNA, al sicuro dai sistemi di controllo della cellula ospite: un po’ come una mamma che protegge i suoi piccoli dai predatori!»
Finora il meccanismo con cui viene costruita la “tana” era quasi sconosciuto. I ricercatori del Tigem hanno scoperto che tre proteine del virus sono importanti per questo processo: due
– chiamate NSP3 e NSP4 – formano la tana vera e propria, fatta di vescicole tonde a doppia membrana all’interno della quale l’RNA si replica, mentre una terza – chiamata NSP6 – garantisce il collegamento con la struttura da cui arrivano i “mattoni” per costruire la tana, il reticolo endoplasmatico.
“Dobbiamo immaginare un cunicolo molto stretto, che lascia passare soltanto i grassi che servono per ingrandire la tana ma che impedisce il passaggio di proteine cellulari pericolose per le nuove copie di RNA virale – aggiunge la Prof.ssa De Matteis – Un altro aspetto importante è che alcune varianti di SARS-CoV-2 ritenute molto più infettive, compresa la omicron, presentano una forma mutata della proteina NSP6, che è in grado di fare cunicoli ancora più stretti e, proprio grazie a questo, di replicarsi più velocemente. In altre parole, abbiamo individuato un fattore che favorisce la replicazione del virus, ma che forse possiamo provare a neutralizzare farmacologicamente: abbiamo infatti individuato piccole molecole in grado di interferire con NSP6 e di ridurre la sua capacità di formare cunicoli stretti. Un potenziale bersaglio farmacologico per nuovi antivirali che contiamo di caratterizzare meglio nell’immediato futuro”.
“Questo lavoro conferma ancora una volta come le malattie genetiche rare siano un modello straordinario per studiare meccanismi cellulari di base che potrebbero quindi giocare un ruolo importante anche in malattie comuni come il Covid 19” – dichiara Andrea Ballabio, Direttore dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Pozzuoli.
*Simona Ricciardi, Andrea Maria Guarino, Laura Giaquinto, Elena Polishchuk, Michele Santoro, Giuseppe Di Tullio, Cathal Wilson, Francesco Panariello, Vinicius C. Soares, Suelen S. G. Dias, Julia C. Santos, Thiago M. L. Souz, Giovanna Fusco, Maurizio Viscardi, Sergio Brandi, Patrícia T. Bozza, Roman Polishchuk, Rossella Venditti, Maria Antonietta De Matteis. “The role of NSP6 in the biogenesis of the SARS-CoV-2 replication organelle”. Nature, 2022, DOI 10.1038/s41586-022- 04835-6.
Fondazione Telethon ETS
Fondazione Telethon ETS è una delle principali charity biomediche italiane, nata nel 1990 per iniziativa di un gruppo di pazienti affetti da distrofia muscolare. La sua missione è di arrivare alla cura delle malattie genetiche rare grazie a una ricerca scientifica di eccellenza, selezionata secondo le migliori prassi condivise a livello internazionale. Attraverso un metodo unico nel panorama italiano, segue l’intera “filiera della ricerca” occupandosi della raccolta fondi, della selezione e del finanziamento dei progetti e dell’attività stessa di ricerca portata avanti nei centri e nei laboratori della Fondazione. Telethon inoltre sviluppa collaborazioni con istituzioni sanitarie pubbliche e industrie farmaceutiche per tradurre i risultati della ricerca in terapie accessibili ai pazienti. Dalla sua fondazione ha investito in ricerca oltre 592,5 milioni di euro, ha finanziato 2.720 progetti con 1.630 ricercatori coinvolti e più di 580 malattie studiate. Ad oggi grazie a Fondazione Telethon è stata resa disponibile la prima terapia genica con cellule staminali al mondo, nata grazie alla collaborazione con l’industria farmaceutica. Strimvelis, questo il nome commerciale della terapia, è destinata al trattamento dell’ADA-SCID, una grave immunodeficienza che compromette le difese dell’organismo fin dalla nascita. Un’altra terapia genica frutto della ricerca Telethon resa disponibile è quella per una grave malattia neurodegenerativa, la leucodistrofia metacromatica, dal nome commerciale di Libmeldy. Questo approccio terapeutico è in fase avanzata di sperimentazione clinica per un’altra immunodeficienza, la sindrome di Wiskott-Aldrich. Altre malattie su cui la terapia genica messa a punto dai ricercatori Telethon è stata valutata nei pazienti sono la beta talassemia e due malattie metaboliche dell’infanzia, la mucopolisaccaridosi di tipo 6 e di tipo 1. Inoltre, all’interno degli istituti Telethon è in fase avanzata di studio o di sviluppo una strategia terapeutica mirata anche per altre malattie genetiche, come per esempio l’emofilia o diversi difetti ereditari della vista. Parallelamente, continua in tutti i laboratori finanziati da Telethon lo studio dei meccanismi di base e di potenziali approcci terapeutici per patologie ancora senza risposta.
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